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引言：支气管哮喘作为一种常见的慢性炎症性呼吸系统疾病，在全球以及我国均造成沉重卫生支出负担1。随着对哮喘机制认识的不断深入，哮喘治疗理念及创新治疗药物不断更迭。生物靶向制剂的出现为哮喘患者提供更有效、更精准的治疗选择。近日，中华医学会呼吸病学年会（CTS 2024）上，来自广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院、国家呼吸医学中心的陈如冲教授，围绕中国哮喘生物靶向治疗循证进展进行专题分享。南山呼吸将精彩观点整理如下，以飨读者。
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哮喘流行病学及临床特征
流行病学调查显示我国哮喘疾病负担沉重，≥20岁人群典型哮喘患病率达4.2%，总数达4570万人2。随着环境以及生活改变，哮喘患病率仍可能呈现上升趋势。其中，成人重度哮喘患者人数估计约394万。重度哮喘患者急性发作风险高、肺功能快速恶化，疾病远期预后差。超过80%的国内重度哮喘患者过去一年发生过≥1次急性发作3，且重度哮喘既往一年未控制与死亡风险增加4倍以上相关4。另外，即使接受治疗，重度哮喘患者每年FEV1仍快速下降近30mL。随着重度哮喘患者肺功能严重下降，54%的患者进展为不可逆气流受限5，6。
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哮喘生物靶向治疗中国RCT证据
近年来，针对重度哮喘的生物靶向治疗是呼吸疾病领域最值得临床关注的创新治疗及重大突破之一。基于哮喘关键炎症通路而研发的生物靶向治疗药物研发不断取得成功。2003年至今，靶向生物制剂包括抗IgE单抗、抗IL5/IL5-R单抗、抗IL-4Rα单抗、抗TSLP单抗相继在国外获批上市。随着国内系列临床研究的不断进步， 国内哮喘生物靶向药物管线已逐渐与世界接轨，系列自主研发也正积极进行之中。
抗IgE单抗
这是首个在国外上市的哮喘生物靶向药物。抗IgE单抗的首个中国临床试验由钟南山院士及李靖教授牵头，奥马珠单抗三期结果于2016年发表7，显著改善哮喘患者生活质量及肺功能。当前，我国自主研发的多个抗IgE药物也取得良好进展，也陆续获批应用于临床。
抗IL-5单抗
作为针对嗜酸细胞通路的首个哮喘生物制剂，抗IL-5单抗在2015在国外获批。美泊利珠单抗中国三期研究由钟南山院士及陈如冲教授领衔，并于今年2月发表8：显著降低嗜酸细胞性重度哮喘年度急性发作，生活质量和肺功能得到改善。中国团队参与长效抗IL-5单抗的国际临床三期研究结果9亦达成主要终点，在9月份的ERS大会以及NEJM杂志同期公布。超长效制剂为更便捷的使用带来前景。
抗IL-5R单抗
IL-5R是嗜酸性粒细胞通路的另一个重要靶标。由钟南山院士及赖克方教授领衔的本瑞利珠亚太地区三期研究10也已发表，在高嗜酸（bEOS＞300/μL）亚组患者中，其显著降低哮喘急性发作率，并改善患者肺功能及生活质量。
抗IL-4Rα单抗
抗IL-4Rα是同时拮抗IL4和IL13因子的生物制剂，在中国大陆最早获批适应症为特应性皮炎。由钟南山院士及张清玲教授领衔的亚太地区临床三期研究在2023 ATS上首次公布11，中国亚组数据显示抗IL-4R治疗可减少重度哮喘年化急性发作，降低ACQ评分，改善肺功能。
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哮喘生物靶向治疗中国RWE证据
除了RCT研究外，国内也已经陆续开展一系列哮喘生物靶向制剂的真实世界研究，提供了更广阔的循证依据。
抗IgE单抗
中国大样本OCEAN研究显示12，抗IgE治疗显著改善哮喘控制和生活质量，且安全性良好。另外，中国台湾地区真实世界研究显示13，抗IgE持续治疗（≥10个月）较短期治疗哮喘控制更好，OCS使用更少。
抗IL-5单抗
中国台湾地区真实世界研究REMIT研究结果显示14，抗IL-5治疗后哮喘患者的急性发作次数减少，口服激素用量减少，超过40%的患者实现了长期临床缓解。
抗IL-4R单抗
国内多篇真实世界研究研究均展示了抗IL-4Rα治疗的疗效及安全性。在多个真实世界的国内研究中，除了临床症状外，2性炎症生物标记物水平显著降低，气道EOS下降显著。部分患者使用后出现一过性的血EOS升高，其与临床疗效无关15,16。痰EOS水平、发病年龄及基线FeNO水平可能预测其疗效16。
当前，全球哮喘管理和预防策略（GINA）中哮喘分级治疗推荐的生物靶向制剂均在国内完成临床试验，中国哮喘管理已进入生物靶向治疗的时代。与此同时，中国正积极自主研发多个不同管线的生物靶向药物。随着生物靶向制剂的研究深入，包括靶点、剂型的改进与创新也在不断涌现。
小 结
未控制及重度哮喘为临床带来巨大挑战，严重影响患者生活质量，增加公共卫生负担。哮喘的治疗理念已经发生变革，个体化、精准化治疗时代已经来临。生物靶向制剂无疑也为患者带来更优的治疗策略，使患者获得临床缓解等更高的治疗目标。尽管目前仍有不少问题有待明确，包括长期疗程与预后、预测与指征、治疗时机/关口、单抗转换与多靶应用、卫生/药物经济评估等等，哮喘生物靶向治疗的时代已经来临，值得期待！
专家简介
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陈如冲 教授
广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心、广州呼吸健康研究院呼吸内科教授、主任医师，过敏科副主任，博士研究生导师
呼吸疾病全国重点实验室PI， 哮喘与慢性咳嗽学组组长；广州国家实验室双聘PI
教育部呼吸健康国际合作联合实验室（筹）副主任；广东省科技厅呼吸健康国际合作基地负责人
斯坦福-爱思唯尔呼吸领域全球2%科学家；泰晤士高等教育及QS全球大学排名调查专家组成员
获中国高校十大科技进展、广东省科技进步特等奖、广州市科技进步一等奖、中华医学科技进步三等奖
任中华医学会呼吸病学分会哮喘学组秘书；中国咳嗽联盟委员、学术秘书；国家健康科普专家库成员
执笔或参编支气管哮喘、慢性咳嗽领域指南及专家共识多部
参考文献：
1.Tang K, et al. J Thorac Dis. 2023 May 30;15(5):2559-2570.
2. China Pulmonary Health (CPH) Study Group. Lancet. 2019 Aug 3;394(10196):407-418.
3.王文雅, 等. 中华医学杂志 2020;100:1106-11.
4.Fernandes AG, et al. J Bras Pneumol. 2014;40(4):364-372.
5.Newby C, et al. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):287-294.
6.Almeida PC, et al. BMC Pulm Med. 2016;16(1):141.
7.Li J, et al.Allergy Asthma Immunol Res. 2016 Jul;8(4):319-28.
8.Chen R, et al. ERJ Open Res. 2024 May 20;10(3):00750-2023.
9.Jackson DJ, et al. N Engl J Med. 2024 Sep 9.
10.Lai K, et al. Respir Med. 2024 Apr 1:107611.
11.ATS 2023 Abstract-A4768; Zhang Q;
12.Su N, et al. J Asthma Allergy. 2023 Jun 19;16:625-636.
13.Huang WC, et al.J Clin Med.2021;10(4).
14.From ATS poster 214665 ATS 2023_Nucala_214665_Taiwan REMIT_Poster
15.Li Y, et al. Ann Med. 2024 Dec;56(1):2311843.
16.Chen X, et al. Allergy Asthma Proc. 2024 Jan 1;45(1):e14-e22.
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